路径有时决定命运，不仅人如此，公司也是。
ASO（反义寡苷酸）技术公司Ionis就是路径左右了命运，这公司开发了大量开创性靶点，比如ATTR、APOC3、SMN、APO(a)、PKK等，这都是重磅药物的靶点，如果RNAi技术没有成熟，这公司可能是王者。
但是RNAi在肝脏上找到高效安全的内化配体后，ASO靶向肝脏的管线全线奔溃。
ASO相比RNAi来说，前者需要一对一去沉默mRNA，靠数量去占位，后者是以一敌十，有催化效应。前者的给药周期最长为一个月，后者为3个月至半年，而且后者因为是双链核酸，经修饰后安全性更好。
RNAi在效果、给药周期、安全性上全面压制了ASO，以至于IONIS做的开创性靶点，都给RNAi公司做了嫁衣，几家RNAi公司都在拷贝他的靶点，反正靶点也没有专利保护。
后面基因编辑公司也在做相同的靶点，有望一针治愈许多单基因突变遗传病，让ASO技术的商业价值进一步打了折扣。
在肝脏以外，IONIS也研发了许多药物。
比如最近国内降价进医保的天价罕见病药物诺西那生钠注射液，用于脊髓性肌萎缩症SMA，就是该公司研发，全球年销售额达到20亿美元，但是后来诺华上市了该疾病的基因疗法药物Zolgensma，只需一针即可，效果还更好，迅速占领了新的市场份额，诺西纳生又一次被压制。
在肝脏以外其他靶点上，该公司面临RNAi、基因治疗、基因编辑、小分子口服药物、PROTAC、抗体药物的竞争，ASO在肝脏以外的靶向技术也不是很成熟，比如靶向神经系统就面临困难，一旦靶向技术成熟，又可能被RNAi抄作业，再次被截了胡。他也抄过肝脏靶向技术的作业，互相抄作业是常态。
ASO技术通过外显子跳跃也开发了一些药物，比如治疗DMD的药物，但这类药物的效果很一般，可开发的领域比较小，也同样面临基因编辑、基因治疗的竞争和替代。
选择有时决定命运，选择的路径一旦走上去了，经常很难回头，因为回头的代价太高，人生如此，公司如此。
向悲壮的开创者致敬。
